مهران مدیری آخرین فرزند خانواده ۶ نفری است. او سه برادر بزرگتر به نامهای محسن، مسعود و مهرداد دارد. از شانزده سالگی با تئاتر آشنا شد. در سال ۱۳۶۸ وارد رادیو شد و در داستان شب به مدت شش سال به گویندگی پرداخت. در سال ۱۳۷۲، به همراه داریوش کاردان اولین برنامه طنز خود را برای نوروز ساخت.
مهران مدیری در سال ۱۳۷۹ آلبوم «از روی سادگی» را با موسیقی بابک بیات و فردین خلعتبری منتشر کرد و پس از آن موفق به برگزاری چند اجرای زنده هم شد. تیتراژ فیلم سینمایی «همنفس» و سریالهای «شبهای برره»، «باغ مظفر»، «قهوه تلخ» و «زعفرانی» از جمله فعالیتهای مدیری طی سالهای اخیر در عرصه خوانندگی بودهاست. او یک قطعه را هم در آلبوم گروه «دارکوب» اجرا کرد که سال ۱۳۸۹ منتشر شد.